患者特异性心脏干细胞用于心血管疾病的细胞治疗

JI 研究项目: 心血管

摘要:

心血管疾病(CVD)是当今世界的主要死因,在过去的二十年中,死亡率基本保持不变。这种疾病的严重程度和流行程度强调了这一疾病的迫切需要 开发有效治疗的新型治疗策略。基于细胞的疗法代表了治疗心脏病的极具前景的方法,但在临床试验前需要严格的安全性和有效性试验。原则上,可以重新编程从心脏病患者获得的体细胞以产生他/她自己的人诱导的多能干细胞(hiPSC)。然后可以将这些iPSC分化成心脏细胞或组织用于移植。虽然该策略应该避免来自患者的任何不期望的免疫应答,但存在两个主要问题:由于使用病毒载体和致癌转基因而导致的hiPSC的潜在致癌性质,以及用于成功心脏移植疗法的适当分化细胞类型的不确定性。该研究的目标是:1)优化化学重编程方法作为产生患者特异性iPSC的更安全的策略,和2)将化学诱导的iPSC分化为心脏祖细胞作为心脏再生的理想细胞来源。PKUHSC和密西根医药团队的前期工作为解决这两个关键科学问题奠定了基础。该团队希望实现开发基于干细胞的心脏疗法的长期目标,以有效延长和改善CVD患者的生活。

成果:

  • 掌握了化学诱导的小鼠iPSC的技术,并将小鼠iPSC表征为心脏谱系。
  • 建立了拓展型的多能干细胞系,能够贡献胚胎和胚胎外谱系。
  • 将ESC / iPSC衍生的心脏祖细胞和心肌细胞移植到梗塞的动物心脏中。
  • 探索FDA的监管途径,重新利用目前批准的药物治疗急性心脏病发作。

发表文章:

  1. Liu Q, Tian S, Zhao C, Wang Z*, Ma PX* (2015) Porous nanofibrous poly(l-lactic acid) scaffolds supporting cardiovascular progenitor cells for cardiac tissue engineering. Acta Biomaterialia. 2015;26:105-114.
  2. Tian S, Liu Q, Gnatovskiy L, …Wang Z (2015) Heart regeneration with embryonic cardiac progenitor cells and cardiac tissue engineering. J Stem Cell and Transplantation Biology. 2015; 1(1):104
  3. Liu L, Lei I, Wang Z (2016) Improving cardiac reprogramming for heart regeneration. Curr Opin Organ Transplant 2016; 21(6): 588-594.
  4. Liu L, Lei I, … Shaomeng Wang, Wang Z (2016) Targeting Mll1 H3K4 methyltransferase activity to guide cardiac lineage specific reprogramming of fibroblasts. Cell Discovery 2016;2:16036.
  5. Li Y, Tian S, Lei I, … Wang Z (2017) Transplantation of multipotent Isl1+ cardiac progenitor cells preserves infarcted heart function in mice. Am J Transl Res.2017;9(3): 1530-1542
  6. Yang Y, Liu B, Xu J, Wang J, Wu J, Shi C, Xu Y, Dong J, Wang C, Lai W, Zhu J, Xiong L, Zhu D, Li X, Yang W, Yamauchi T, Sugawara A, Li Z, Sun F, Li X, Li C, He A, Du Y, Wang T, Zhao C, Li H, ChiX, Zhang H, Liu Y, Li C, Duo S, Yin M, Shen H, Belmonte JC, Deng H (2017) Derivation of Pluripotent Stem Cells with In Vivo Embryonic and Extraembryonic Potency. Cell 169: 243-257
  7. Wang L, Meier E, Tian S, Lei I, Liu L, Xian S, Lam MT, & Wang Z : Transplantation of Isl1+ cardiac progenitor cells in small intestinal submucosa improves infarcted heart function Stem Cell Res Ther 8: 230, 2017. PMC5644064.
  8. Shuo Tian; Ienglam Lei; Wenbin Gao; Liu Liu, Yijing Guo; Shaoxiang Xian; Peter X. Ma; Y. Eugene Chen; Yongqing Li; Hasan B. Alam; and Zhong Wang*(Submitted) HDAC inhibitor valproic acid protects heart function through Foxm1 pathway after acute myocardial infarction. EBioMedicine 39 (2019) 83-94.